무엇이 그렇게 어려웠나

Levinthal 역설에서 봤듯 가능한 구조의 수가 천문학적.

• 중간 크기 단백질: 약 10⁴⁰ 가능한 구조
• 모든 가능성 탐색 불가능 → 어떤 휴리스틱이 필요
• 그런데 어떤 휴리스틱이 좋은지 알기 어려움

"가장 에너지 낮은 구조를 찾는다"는 단순 명제 뒤에 큰 문제.

• 실제 단백질의 에너지를 정확히 계산하는 게 어려움
• force field들은 모두 근사 — 양자 효과, 물 분자 처리 등에 단순화
• 그래서 "에너지 함수의 최저점"이 실제 정답 구조랑 일치 안 할 수도
• "잘못된 구조가 더 낮은 에너지로 평가되는" 함정에 빠짐

같은 단백질을 다양한 종에서 비교하면 진화적 단서가 나온다.

• 한 위치의 아미노산이 종마다 다르면 → 별로 중요하지 않은 위치
• 한 위치가 모든 종에서 같으면 → 매우 중요한 위치 (active site 가능성)
• 두 위치의 변이가 "함께" 일어나면 → 그 두 위치가 3D 공간에서 가까이 있을 가능성

이런 진화 정보를 활용하는 게 핵심인데, 2010년대 초까지는 활용 방법이 미숙했다.

2010년대까지의 접근들은 각자 강점이 있지만 통합이 어려웠다.

• 물리 (ab initio): 정확한 원자 모델 — 하지만 매우 느림
• 비교 (homology): 빠르고 정확 — 하지만 비슷한 템플릿 필요
• fold 인식 (threading): 새로운 단백질에도 적용 — 하지만 점수 함수 부정확
• 진화 정보 (MSA): 강력한 신호 — 하지만 어떻게 구조 예측에 쓸지 불명확

각자 따로 — 통합 시너지 부족.

흥미로운 관찰 — 2010년대 후반 시점:

• 알려진 서열 데이터: 약 1억 5천만 개 (많음)
• 알려진 구조 데이터: 약 13만 개 (적음)
• 비율: 약 0.1%

전통적 방법은 구조 데이터에만 의존했다 — 그래서 학습 데이터가 적었다.

그런데 서열 데이터가 천 배 더 많다. 거기서 정보를 뽑아낼 수 있다면? — 그게 알파폴드의 핵심 통찰 중 하나다.